En mayo de 1988 se crea el Museo Nacional Centro de Arte Reina Sofía que desde 1986 venía funcionando como Centro de Arte. Pero si analizamos la historia del edificio hasta que se producen estos hechos, comprobamos que fueron diversos los avatares a los que se vio sometido.

La primera fundación del Hospital General de Madrid, actual sede del Museo, se debe al rey Felipe II, quien, en el siglo XVI, centralizó en este lugar todos los hospitales que estaban dispersos en la Corte. En el siglo XVIII, Fernando VI decidió la creación de un nuevo hospital, al resultar insuficientes las instalaciones para la ciudad. El actual edificio es obra del arquitecto José de Hermosilla y de su continuador, Francisco Sabatini,
debiéndose a este último gran parte de la obra.

En 1805, tras numerosas paralizaciones de los trabajos, el edificio fue ocupado para asumir la función para la que había sido construido, la de Hospital, aunque lo edificado no fuera sino solo un tercio del proyecto de Sabatini.

Desde entonces sufrió varias modificaciones y añadidos hasta que, en el año 1969, se clausura el hospital, pasando sus funciones a ser desempañadas por la Ciudad Sanitaria Provincial. Logra sobrevivir a la amenaza de demolición y, por medio de un real decreto de 1977, es declarado Monumento Histórico-Artístico, garantizando así su supervivencia.

En 1980 comienza la restauración del edificio, realizada por Antonio Fernández Alba; en abril de 1986 se abre el Centro de Arte Reina Sofía, utilizando las plantas 0 y 1 del antiguo hospital como salas de exposiciones temporales. A finales de 1988, José Luis Íñiguez de Onzoño y Antonio Vázquez de Castro llevarían a cabo las últimas modificaciones, de entre las que cabría destacar especialmente las tres torres de ascensores de vidrio y acero, diseñadas en colaboración con el arquitecto británico Ian Ritchie.

El Museo, Organismo Autónomo dependiente del Ministerio de Cultura, fue creado por un real decreto el 27 de mayo de 1988, con sede en el Hospital General de Madrid y con los fondos artísticos que en su día estaban integrados en el Museo Español de Arte Contemporáneo. El 10 de septiembre de 1992, los Reyes de España inauguraban la Colección Permanente del Museo Nacional Centro de Arte Reina Sofía, que hasta ese momento había acogido únicamente exposiciones de carácter temporal. A partir de entonces quedaría constituido en auténtico museo, con los cometidos de custodiar, acrecentar y exhibir sus fondos artísticos; promover el conocimiento y el acceso del público al arte contemporáneo en sus diversas manifestaciones; realizar exposiciones de nivel internacional, y poner en marcha actividades de formación, didácticas y de asesoramiento en relación a sus contenidos, tal y como se recoge en su Estatuto.

El continuo desarrollo del Museo en cuanto a sus colecciones, actividades, servicios y número de visitantes, llevó en su día a los responsables de la institución a realizar estudios acerca de la posibilidad de aumentar su superficie. A través de un concurso internacional de ideas, se eligió el proyecto del arquitecto francés Jean Nouvel que culminó con la inauguración del nuevo edificio en septiembre de 2005.

Su proyecto, además de dar respuesta a las necesidades planteadas por el Museo, se situaba en el barrio con clara vocación de transformar el entorno urbano. Con la creación de una plaza pública que surge de la ordenación de los nuevos edificios y la fachada suroeste del actual Museo, se convertía en un espacio de y para la ciudad.