Casi 100 millones de personas han recibido, al menos, una dosis de la vacuna COVID-19, ya sea como parte de ensayos clínicos o después de que la agencia reguladora de su gobierno aprobó las vacunas. Se basan en diferentes tecnologías que tienen ventajas y desventajas.1 Los ensayos clínicos demostraron que todas las vacunas aprobadas eran seguras y eficaces. Al comienzo de los primeros ensayos, el virus SARS-CoV-2 original que se originó en Wuhan estaba muy extendido. En marzo, una variante con una mutación en el aminoácido número 614 se generalizó. El virus original tenía un ácido aspártico (abreviado como D) en esta posición. Esta se ha cambiado a una glicina (G) en variantes que se han vuelto dominantes, debido a su mayor transmisibilidad (mayor carga viral, mayor distribución de la replicación viral).2 La mutación se abrevia como D614G. El aminoácido 614 se encuentra en la proteína espiga (S) que se une al receptor ACE2 humano en la parte externa de las membranas celulares y es crucial para la salud del corazón y los pulmones. La presencia de una G en lugar de una D hizo que esta variante fuera más estable y transmisible. La densidad de las proteínas S en la superficie del virus aumentó de cuatro a cinco veces con respecto a la forma original. Como resultado, cada partícula de virión mutante puede infectar células huésped humanas de manera más eficiente. Esto podría ayudar a explicar por qué el virus SARS-CoV-2 se ha propagado tan rápidamente en la mayor parte de las Américas. El genotipo G614 no se detectó en febrero (entre 33 secuencias) y existió con baja frecuencia en marzo (26%), pero aumentó rápidamente en abril (65%) y mayo (70%), lo que indica una ventaja de transmisión sobre los virus con el genotipo D614.2 Otros han estimado que era casi 100% prevalente a fines de abril.3 Afortunadamente, ambos genotipos (D614 y G614) son igualmente susceptibles a los antisueros neutralizantes, lo que indica que el control de virus mediado por anticuerpos que portan cualquiera de los genotipos sería similar.

Entonces, los ensayos clínicos fueron efectivos contra estas dos formas del virus. Recientemente, ha surgido una variante potencialmente más transmisible en Inglaterra.4 Se ha denominado VUI 202012/01 (variante en investigación, año 2020, mes 12, variante 01). También se le conoce por su linaje, B.1.1.7. Sin embargo, las mutaciones se esperan de forma natural para los virus y, en la mayoría de los casos, son simplemente marcadores regionales neutrales útiles para el rastreo de contactos. Las mutaciones observadas anteriormente rara vez han afectado la aptitud viral y casi nunca afectan el resultado clínico, pero los efectos detallados de estas mutaciones aún no se han determinado por completo. El grupo de expertos de NERVTAG del Reino Unido concluyó: «En resumen, NERVTAG tiene una confianza moderada en que VUI-202012/01 demuestra un aumento sustancial de la transmisibilidad en comparación con otras variantes».5 Aun así, existe cierta preocupación de que una o más de las vacunas que se están utilizando puedan no ser muy efectivas contra VUI-202012/01 o variantes futuras que seguramente surgirán. Entonces, la comunidad científica internacional está monitoreando la evolución de este virus. Estamos utilizando todos los recursos disponibles (incluida la inteligencia artificial) para predecir los efectos de las mutaciones en la transmisibilidad viral. Este esfuerzo está siendo coordinado, en gran parte por la iniciativa mundial para compartir todos los datos sobre la influenza (GISAID).2 Han estado haciendo lo mismo con el virus de la influenza desde 2008, lo que nos permite cambiar la vacuna contra la influenza cada año para que sea lo más efectiva posible contra las variantes más extendidas. En este momento, no sabemos cuánto tiempo durará la inmunidad con las diversas vacunas COVID-19 o la frecuencia con la que ocurrirán los efectos secundarios adversos, pero estamos recopilando y analizando muchos datos. Esto se denomina ensayo de fase 4 o vigilancia posterior a la comercialización. Entonces, el objetivo del artículo de este mes es describir el progreso que se está logrando en la vacunación de millones de personas y brindar más información sobre las mutaciones en el virus SARS-CoV-2.

Avances en vacunaciones

En julio, China comenzó vacunando a algunos de sus militares con la vacuna de CanSino llamada Ad5-nCoV.6, 7 Fue seguro e indujo respuestas inmunitarias significativas en la mayoría de los receptores después de una sola inmunización, según una publicación en The Lancet.7 Además, Sinovac y Sinopharm han aplicado a muchos su vacuna Coronavac.8 Se puede almacenar y transportar en refrigeradores normales, lo que la hace especialmente útil en regiones que carecen de capacidad de almacenamiento en frío. China aprobó la vacuna para uso público en general, al tiempo que promete vacunas gratuitas. Su objetivo es vacunar a 50 millones de personas antes de las celebraciones del Año Nuevo en febrero. Eso se suma a los 1.5 millones de dosis que ya se administran a grupos de alto riesgo. Rusia comenzó a vacunar a parte de su personal militar en agosto con su vacuna Sputnik V.9, 10 El 30 de diciembre, la Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios del Reino Unido (MHRA) aprobó el AZD1222 de AstraZeneca-Oxford, también conocido como COVISHIELD,11 seguida de India el 3 de enero de 2021. Estas vacunas utilizan un adenovirus atenuado para producir la proteína S que activa y entrena al sistema inmunológico.1 India también aprobó COVAXIN de Bharat Biotech (también conocido como BBV152).12 Se basa en un virus SARS-CoV-2 inactivado. El virus activo original se aisló de turistas que llegaron a Nueva Delhi y es la cepa más prevalente en India. Su genoma fue depositado en la base de datos GISAID como EPIISL420545. Es 99.97% idéntica a la cepa original aislada en Wuhan, China. Bharat Biotech también firmó un acuerdo de licencia con la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis, Missouri (EE. UU.). Para un nuevo «adenovirus de chimpancé» (adenovirus que infecta a los chimpancés), vacuna intranasal de dosis única para COVID-19.

Mientras tanto, Johnson & Johnson's Janssen Pharmaceutical Companies tiene una vacuna candidata (JNJ-78436735) que también usa un adenovirus atenuado, pero solo requiere una dosis.13, 14 Está en un ensayo clínico de fase 3 (llamado ENSEMBLE), que se está llevando a cabo en Argentina, Brasil, Chile, Colombia, México, Perú, Sudáfrica y los EE. UU. También se espera incluir a personas con y sin comorbilidades relacionadas con un mayor riesgo de progresión a una enfermedad grave. En los EE. UU., el ensayo incluye una representación significativa de voluntarios negros, hispanos/latinos, indios americanos y nativos de Alaska.

Otra vacuna candidata de Novavax (NVX-CoV2372) ha comenzado un ensayo clínico de fase 3.15 Se basa en una glicoproteína recombinante del SARS-CoV que está encapsulada en nanopartículas de lípidos. Provocó inmunidad en babuinos e inmunoprotección en ratones. Las proteínas NVX-CoV2373 S purificadas forman nanopartículas de 27.2 nm que son termoestables y se unen con alta afinidad al receptor ACE2 humano.16 La vacuna también contiene un adyuvante Matrix-MTM que contiene saponinas (glucósidos triterpénicos que se encuentran en muchas plantas).17 Estimula la entrada de células presentadoras de antígenos en el lugar de la inyección y mejora la presentación de antígenos en los ganglios linfáticos locales, lo que estimula la respuesta inmunitaria. Novavax planea entregar 10 millones de dosis de NVX CoV2373 que podrían usarse en ensayos de fase 2/3, o bajo una autorización de uso de emergencia si la FDA lo aprueba. Pueden aumentar eso a 100 millones, si es necesario.

Tienen una historia reciente de éxito: una vacuna tetravalente contra la influenza (gripe). Cumplió todos los objetivos principales en su ensayo clínico fundamental de fase 3 en adultos mayores.17

Como se describe en el artículo del mes pasado, en diciembre de 2020 se aprobaron dos vacunas basadas en tecnología de ARNm (BNT162b2 de Pfizer/BioNTech y mRNA-1273 de Moderna/Lonza).18 Ahora se están administrando a muchas personas. La vacuna Pfizer/BioNTech ha sido aprobada en EE. UU., Argentina, Chile, Colombia, Ecuador, Irak, Jordania, Omán, Panamá, Filipinas, Costa Rica, Reino Unido, Unión Europea (UE), Suiza, Canadá, Israel, Bahrein, Kuwait, Qatar, Arabia Saudita, Serbia, Eslovaquia y la Organización Mundial de la Salud (OMS). La vacuna Moderna ha sido aprobada en EE. UU., Israel, la UE y Suiza. Contienen un ARNm autorreplicante que codifica la proteína S completa que usa el virus SARS-CoV-2 para unirse a los receptores ACE-2 en las membranas de las células huésped en la nariz, los pulmones, el corazón y muchas otras partes del cuerpo. El ARNm se empaqueta en nanopartículas lipídicas. Cuando estas partículas se inyectan en el cuerpo humano, se fusionan con la membrana celular de las células humanas, lo que permite que el ARNm acceda a las enzimas de la célula huésped que se necesitan para traducirlo en muchas copias de la proteína S. Una vez que las proteínas virales se liberan en el torrente sanguíneo, el sistema inmunológico produce anticuerpos contra ellas. Podría ser conveniente dormir bien por la noche, no beber alcohol y no tomar ibuprofeno o acetaminofén el día antes de la vacunación. Sin embargo, tanto el ibuprofeno como el acetaminofeno son muy útiles para reducir el dolor después de la vacuna.19 La vacuna de Pfizer debe almacenarse a -75o C. La vacuna Moderna se puede almacenar a -20o C en congeladores que están ampliamente disponibles en consultorios médicos y farmacias, como las vacunas que se usan actualmente, por ejemplo, para la varicela. También se puede almacenar en el refrigerador hasta por 30 días. La diferencia de estabilidad se debe a diferencias en el contenido de las nanopartículas lipídicas.

Las nanopartículas lipídicas utilizadas en la vacuna mRNA-1273 de Moderna contienen cuatro lípidos diferentes.20, 21

  • SM-102- un fosfolípido patentado que constituye la estructura básica de la pared de nanopartículas.
  • DSPC- otro fosfolípido disponible comercialmente que ayudará en la estructura de la pared de nanopartículas.
  • Colesterol- nativo de todas nuestras membranas celulares, el colesterol ayuda a agregar fluidez o rigidez a una membrana celular dependiendo de la temperatura. La adición de colesterol ayudará a la estabilidad de la nanopartícula.
  • PEG-2000 DMG- un lípido fusionado con polietilenglicol que ayuda en la formación de la nanopartícula.
  • ARNm- se traduce en la proteína S viral.

Las nanopartículas de lípidos utilizadas en la vacuna BNT162b2 de Pfizer contienen cuatro lípidos diferentes.21, 22

  • (((4-hidroxibutil) azanediil)bis(hexano-6,1-diil)bis(2-hexildecanoato)), ALC-0315- fosfolípido patentado que constituye la estructura básica de la pared de nanopartículas. Estas moléculas se modelan a partir de los fosfolípidos nativos que se encuentran en las células vivas.
  • 2-[(polietilenglicol)-2000]-N,N-ditetradecilacetamida, ALC-0159- otro fosfolípido disponible comercialmente unido a polietilenglicol.
  • 1,2-diestearoil-sn-glicero-3-fosfocolina- un glucofosfolípido disponible comercialmente que se utiliza como componente de la pared celular.
  • Colesterol- nativo de todas nuestras membranas celulares, el colesterol ayuda a agregar fluidez o rigidez a una membrana celular dependiendo de la temperatura. La adición de colesterol ayudará a la estabilidad de la nanopartícula.

Hubo algunas reacciones alérgicas a la vacuna Pfizer/BioNTech en algunas personas que tenían antecedentes de sufrir un shock anafiláctico.23, 24 Puede deberse a los componentes que contienen polietilenglicol (PEG).23 El PEG es un polímero que se utiliza en muchos medicamentos, alimentos y cosméticos. Contiene unidades repetidas de etilenglicol, —(CH2CH2O)n. Además, polisorbato 80 contiene estas unidades y también puede causar reacciones alérgicas. Se encuentran disponibles pruebas cutáneas e intradérmicas para detectar alergias a PEG y polisorbato 80.23 Según la OMS, «cualquier persona con antecedentes de anafilaxia a una vacuna, medicamento o alimento no debe recibir la vacuna Pfizer BioNTech».24

Nuevas variantes del virus

Ha surgido una pregunta clave. ¿Seguirán siendo eficaces estas y otras vacunas contra nuevas variantes del virus SARS-CoV-2 que se forman por mutaciones? Desafortunadamente, ha surgido otra variante (501Y.V2).25 Esta variante surgió en Sudáfrica después de la primera ola epidémica en el área metropolitana más afectada dentro de la provincia de Eastern Cape (Cabo Oriental). A esto le siguió una rápida difusión. Ahora, es la variante dominante en las provincias del Cabo Oriental y Occidental. Tiene ocho mutaciones en el dominio de unión al receptor de la proteína S. Esto incluye K417N, E484K y N501Y en los aminoácidos 417, 484 y 501. Es decir, la lisina (K) en el ácido de amina 417 se cambió a asparagina (N), el ácido glutámico (E) en el aminoácido 484 se transformó en lisina ( K) y asparagina (N) en el aminoácido 501 se mutó en tirosina (Y). Estas mutaciones pueden hacer que esta variante sea más transmisible. La mutación K417N apareció de forma independiente en los EE. UU. y en varios países europeos. Esta mutación se asocia con el escape de la neutralización por anticuerpos monoclonales y policlonales en el suero sanguíneo.26 Esto podría hacer que algunas vacunas sean menos efectivas en algunas personas.

La variante con una mutación en el aminoácido número 614 (D614G) y mayor transmisibilidad surgió en marzo de 2020 y rápidamente se convirtió en la versión predominante del virus.2 Desde entonces, han aparecido muchas otras mutaciones y los científicos han depositado sus genomas en la base de datos GISAID. En diciembre, el Reino Unido informó sobre la aparición de la variante VUI 202012/01 que tiene una transmisibilidad aún mayor. Se definió por un total de 17 mutaciones, 10 de ellas en la parte del ARNm que codifica la proteína espiga (S) (deleción 69-70, deleción 145, N501Y, A570D, D614G, P681H, T716I, S982A, D1118H, donde D, P, H, T e I son ácido aspártico, prolina, histidina, treonina e isoleucina, respectivamente). Una fracción cada vez mayor en el sur de Inglaterra (todos del clado GR) comparte varias de estas mutaciones y algunas se han visto a través de importaciones en otros países. Según la evaluación del efecto sobre la estructura y función del virus, el más relevante podría ser N501Y (asparagina, N, en las variantes anteriores, mutado en tirosina, Y).2 Aun así, los científicos instan a la calma al comunicarse con la mayoría de las personas.27 Se hacen eco del consejo de la OMS cuando dicen que las mutaciones virales son bastante comunes y esperadas. Sin embargo, la primera regla de comunicación es «conocer a su audiencia». Por lo tanto, este es un buen consejo para la audiencia internacional educada que lee Wall Street International. Sin embargo, en mi opinión, no es un muy buen consejo para la mayoría de los 70 millones de personas en los Estados Unidos que votaron por Donald Trump, que eligieron no usar mascarillas en público y luego se reunieron en grandes grupos (como los alborotadores en el Capitolio en 6 de enero). Se les debe advertir que no estén tan tranquilos acerca de la pandemia, sino que se tomen en serio y usen mascarillas. Sin embargo, al no usar mascarillas, muchos de los alborotadores fueron rápidamente identificados por la policía y arrestados.

El primer caso de reinfección de linaje SARS-CoV-2 genéticamente distinto en Brasil se informó el 6 de enero de 2021.28 Tenía la mutación E484K en la proteína S, que se asocia con el escape de anticuerpos neutralizantes. La nueva variante encontrada en Brasil pertenece al linaje B.1.1.248 del coronavirus y tiene 12 mutaciones, incluidas N501Y y E484K. Se ha generalizado en varios estados brasileños. Esta variante (o linaje) también se describió anteriormente en el Reino Unido, EE. UU., Australia y Portugal.

El 13 de enero de 2021, investigadores de la Universidad Estatal de Ohio anunciaron la aparición de la cepa Columbus, denominada COH.20G/501Y.30.29 Tiene tres mutaciones nunca vistas. Parece haberse convertido en la forma más extendida de covid en Columbus, Ohio.

Mientras tanto, parece que las infecciones repetidas por los linajes (variantes) más extendidos del virus SARS-CoV-2 son raras.30 Es decir, casi todas las personas que dieron positivo en la prueba del virus en el pasado no volverán a infectarse durante varios meses. Aun así, eso podría cambiar, a medida que emerjan mutantes de escape.

Es muy interesante comparar los resultados de los esfuerzos chinos y estadounidenses. En los EE. UU. Ha habido más de 400,000 muertes, 24 millones de casos y problemas continuos con pruebas suficientes y precisas en algunas áreas. China ha tenido solo 4,635 muertes y 88,118 casos (al 16 de enero de 2021). Han probado a más de 160 millones de personas. Además, China cerró recientemente Shijiazhuang, una ciudad de 11 millones, después de que se descubriera que solo 117 personas tenían el virus SARS-CoV-2. La mayoría (67) estaban asintomáticos.

Notas

1 Smith, R. (2020). Developing vaccines and treatments for COVID-19. Progress report, Wall Street International. Junio, 24.
2 Zhang, L. et al. (2020). The D614G mutation in the SARS-CoV-2 spike protein reduces S1 shedding and increases infectivity. Scripps Research.
3 Cortey, M. et al. (2020). SARS-CoV-2 Amino Acid Substitutions Widely Spread in the Human Population Are Mainly Located in Highly Conserved Segments of the Structural Proteins. BioRxiv preprint. Mayo, 17.
4 GISAID. (2020). UK reports new variant, termed VUI 202012/01. Diciembre.
5 NERVTAG. (2020). Meeting minutes. Diciembre, 18.
6 Smith, R. (2020). China starts to vaccinate its military personnel. Developing vaccines and treatments for COVID-19. Progress report. Wall Street International. Julio, 24.
7 Zhu F-C. et al. (2020). Safety, tolerability, and immunogenicity of a recombinant adenovirus type-5 vectored COVID-19 vaccine: a dose-escalation, open-label, non-randomised, first-in-human trial. The Lancet. Vol. 395, pp. 1845-1854. Junio 24.
8 Biorender. (s/f). COVID-19 vaccine & therapy tracker: Ad5-nCoV, 2021.
9 Smith, R. (2020). Russia starts to vaccinate its military personnel. Developing vaccines and treatments for COVID-19. Progress report. Wall Street International. Agosto, 24.
10 Sputnik V. (2021). The first registered COVID-19 vaccine.
11 AstraZeneca. (2020). AstraZeneca’s COVID-19 vaccine authorised for emergency supply in the UK. Diciembre, 30.
12 Ganneru, B. et al. (2020). Evaluation of safety and immunogenicity of an adjuvanted, TH-1 skewed, whole virion inactivated SARS-CoV-2 vaccine – BBV152. bioRx preprint. Septiembre, 12.
13 Terry, M. (2020). J&J's One-dose COVID-19 vaccine candidate begins phase III trial. Septiembre, 23.
14 (s/a). (2020). Johnson & Johnson prepares to resume Phase 3 ENSEMBLE trial of its Janssen COVID-19 vaccine candidate in the U.S.. Octubre, 23.
15 NIH. (2020). Phase 3 trial of Novavax investigational COVID-19 vaccine opens. Diciembre, 28.
16 Tian J-H. et al. (2020). SARS-CoV-2 spike glycoprotein vaccine candidate NVX-CoV2373 elicits immunogenicity in baboons and protection in mice. bioRxiv preprint. Junio, 30.
17 (s/a). (2020). Novavax wins $1.6B in “warp speed” funding; plans first 100M doses of COVID-19 vaccine. Genetic Engineering & Biotechnology News. Julio, 7.
18 Smith, R. (2021). Vacunas basadas en tecnología de ARN moderna. Wall Street International. Enero, 17.
19 CDC. (2021). What to expect after getting a COVID-19 vaccine. Enero.
20 ModernaTX, Inc. (2020). Protocol mRNA-1273-P301, Amendment 3. Agosto, 20.
21 Smith, J. (2020). Decoding Pfizer’s COVID-19 vaccine ingredients. Medium coronavirus blog. Diciembre, 10.
22 Pfizer y BioNTech. (2020). Vaccines and related biological products advisory committee meeting. Diciembre, 10.
23 Cabanillas, B. et al. (2020). Allergic reactions to the first COVID-19 vaccine: a potential role for polyethylene glycol. Diciembre, 15.
24 World Health Organization. (2020). mRNA vaccines against COVID-19: Pfizer-BioNTech COVID-19 vaccine BNT162b2. Diciembre, 22.
25 Tegally, H. et al. (2020). Emergence and rapid spread of a new severe acute respiratory syndrome-related coronavirus 2 (SARS-CoV-2) lineage with multiple spike mutations in South Africa. medRxiv. Diciembre, 22.
26 Thomson, E.C. et al. (2020). The circulating SARS-CoV-2 spike variant N439K maintains fitness while evading antibody-mediated immunity. bioRxiv.
27 (s/a). (2020). Scientists urge calm about coronavirus mutations, which are not unexpected. New York Times. Diciembre, 21.
28 Nonaka, C. K. V. et al. (2021). Genomic evidence of a SARS-CoV-2 reinfection case with E484K spike mutation in Brazil. Preprints. Enero, 6.
29 Leitch, M. (2021). Researchers discover new variant of COVID-19 virus in Columbus, Ohio. Enero, 13.
30 Leford, H. (2021). COVID reinfections are unusual - but could still help the virus to spread. Nature News. Enero 14.